小规模企业缴纳所得税账务处理是什么？

正文 AI拯救不了成都先导 对于凭借DEL库崛起的成都先导而言，当务之急是找到自身的第二增长曲线，有可能是向产业链上下游拓展，也有可能是开发出更多成熟的平台工具，但肯定不会是AI。 成都先导的大股东们高低得给Sam Altman敬杯酒。当OpenAI引发的又一波AI浪潮席卷全球时，A股一大批投资者盯着概念狂炒。作为高开低走的经典案例，2020年4月登陆科创板的成都先导，上市3个月后股价便一路下探，到今年2月底时仅为最高点的23.4%。命运的转折点开始于一场调研会。面对机构的好奇，成都先导大谈公司业务与AI结合的美好前景，此后公司也公开表示其DEL库是万亿级别的实体化合物库，也是一个万亿级别的高质量数据库，与AI的信息处理能力可以形成有机组合，从而提高研发效率。消息一出，公司股价快速上涨，经历多次涨停，一个月便翻了一倍。投资者很看好，但局内人已经绷不住了，公司多名股东高位大额减持合计18.95%，金额超15亿元，被戏称为“出清式”减持。被比尔盖茨誉为将带来第四次工业革命的AI，在A股只流行了个把月，热潮褪去，一大批公司被打回原形。回头来看，一个残酷的真相是，即使AI存在与成都先导引以为傲的DEL库相结合的可能，也并不会成为左右这家公司业绩的核心因素。01 DEL是什么？成立于2012年的成都先导，其主要业务是创新药的早期研发，尤其是苗头化合物和先导化合物的发现，而与市场上大多数CRO不一样的是，公司采取的是一种名为DNA 编码化合物库（DEL）的技术。DNA 编码化合物库依赖于组合化学与DNA 技术两大基础，通过均分与合并，在为骨架分子增加化学反应单元的过程中，使得化合物数量急剧增加，从而构建起亿级乃至千亿级的巨型化合物库。图：DEL构建过程更关键的是，每一维试剂与骨架连接后均采用不同且已知序列的 DNA片段进行分子水平标记，这使得每一个化合物都与一段独特序列的DNA水平相连接，相当于为每一个分子打上“条形码”，研究人员可以在后续的药物筛选中可以凭借 DNA 编码信息而识别对应化合物的结构信息。建库完成后，所要做的便是筛选。主要步骤是将大量DNA 编码化合物一次性地与生物靶点进行相互作用，通过靶点固定和洗掉去除与靶点不结合或者结合较弱的化合物，再通过DNA 测序仪对筛选出的小分子连接的DNA序列进行识别，确定编码对应的化合物分子。与高通量筛选、基于分子片段的药物设计、基于结构物理设计等药物发现及筛选手段相比，DEL技术拥有成本低、时间短、多样性强等特点。图：DEL技术应用的药物靶点目前国际TOP20 的药企几乎都布局了 DEL 技术，其中尤以GSK的技术应用最为成熟、规模*。一批专注于该项技术的CXO企业也陆续出现，如Nuevolution（2001年）、X-Chem（2009年）、成都先导（2012年）等。但作为一项新型技术，DEL也存在适用目标有限、非功能性筛选、假阳性等不足之处，更为重要的是，目前尚无一款通过 DEL 技术上市的药物分子，其实际带来的作用究竟如何依然有待进一步验证。02 AI能带来多大想象力？作为AI用于药物研发的*痛点，数据不足一直是困扰众多研发人员的难题。而能够产生海量数据的DEL技术，则天然具备与AI的“亲和力”。一方面，AI技术可以作为DEL创建的准备步骤。AI 模型可以生成任意量级和多样性的化学空间，根据目标蛋白质筛选它们，并识别与目标蛋白质结合得*的新型化学骨架和模式。以成都先导与腾讯AI Lab「云深」平台合作设计的骨架跃迁分子生成算法（GraphGMVAE）为例，该算法能在保持分子侧链不变的情况下，能有效生成具有相似生物活性但骨架不同的分子，从而减少人力以及时间成本。图：利用 GraphGMVAE 进行骨架跃迁同时，研究还提出了一套对分子进行优先级排序的流程，可以缩小验证范围，从而提高效率。通过将Upadacitinib 作为参考化合物来进行骨架跃迁，GraphGMVAE算法一共生成了3万个分子，其中的 97.9%的分子具有不同于已知 JAK 抑制剂的新型骨架。最后选择了其中7个分子进行合成和实验验证，其中两个分子的活性优于参考分子。图：Upadacitinib与七个新合成化合物的结构和生物抑制活性另一方面，DEL筛选出的数据集也可用于训练AI 模型，其大小远超来自其他来源（例如临床试验数据等）的可用信息。一篇来自谷歌和X-chem合作的论文显示，团队使用两种机器学习方法对包含8800万个化合物库进行了筛选。基于DEL数据训练的机器学习模型的示意图根据筛选结果，机器学习能够有效地富集hits，应用于三种不同蛋白质靶点的图卷积神经网络（GCNN）模型，在30 μM、10 μM和1 μM下的*靶点命中率分别为72%、33%和29%。该研究表明，将DEL 与机器学习相结合，能够发现DEL之外的多样化、新颖的苗头化合物，并大大节省成本，约为传统DEL筛选成本的25%。03 左右成都先导的到底是什么？AI+DEL，乍看起来非常乐观是不是？但需要说明的是，至少就未来一段时间来讲，AI对于成都先导这类CXO的作用还十分有限。原因在于，一项技术的出现，到实际应用层面，再到成为影响公司业绩指标的要素，中间也会遭遇到各种障碍，需要时间去消化。时间则与公司的特质有关：一般而言，在生物医药行业，论新技术对公司的影响效率，Biotech要快于Pharma，Pharma则要快于CXO。根植于技术进步的Biotech，可以凭借某一点的突破推进管线开发，以迅速获得市场认可；而大药企因其人员团队、管线资产足够庞大，其经营所要考虑的因素更多，技术落地的时间更长；而CXO则由于其定制化的商业服务模式、多样化的客户需求、规模增长的目标路径等要素影响，技术真正得到全面应用且为公司业务带来实质可观提升的时间则最久。理解了这一点，才能理解为什么Biotech在生物医药中所占据的生态位不可或缺，为什么这个行业最终不会被Pharma垄断，而且Pharma要不断花重金收购Biotech的管线，为什么技术从来都不是CXO的护城河，规模、品牌、运营效率才是。技术影响效率的不同，致使市场在估值时优先级的不同，biotech无疑最受技术概念的影响，Pharma次之，CXO最后。AI制药最火的时候，估值起飞的都是与之相关的小型Biotech，而当赛诺菲宣布“All in AI”时，市场并没有做出强烈反应，AI为传统CRO公司带来的影响几乎可以忽略不计（喜欢炒作概念的A股除外）。这也是为什么当分析师提到薛定谔是一家AI制药公司时，薛定谔CEO打断说道：“薛定谔不是一个AI公司，而是一家软件 制药公司……AI并没什么特别的，对于薛定谔来说，它只是一个工具。”再进一步讲，在CXO行业，需求是关键，是需求决定了这个行业增长的起伏，而非供给。在生物医药投融资连续两年腰斩、跨国药企也需要裁员砍管线来缩减开支的当下，残酷的现实足以让许多概念黯然失色。当DEL库筛选的报价从40万美元降低至20万美元，其带来的冲击是当下任何AI技术都无法对冲的。此外，激烈的行业竞争也成为悬在成都先导头上的一把利剑，药明康德已经行动起来，进军DEL+AI领域。巨头们的一个明显优势是其能够延长服务的链条，相较于专注于某一环节的CRO而言，药明康德们能够将项目推到更后期，与公司其他业务协同开展，这无疑优于成都先导“工具式”的公司定位。对于凭借DEL库崛起的成都先导而言，当务之急是找到自身的第二增长曲线，有可能是向产业链上下游拓展，也有可能是开发出更多成熟的平台工具，但肯定不会是AI。 【本文由投资界合作伙伴微信公众号：智药局授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】投资界处理。亲宝宝转战实体店，母婴垂直电商们还好吗？

正文 传统大药企的国际化之旅：时机与野心 对于部分药企来说，在下一次license out交易到来之时，或许可以更谨慎的思考，自己想要的是一个何种的未来，而这笔交易又是否能将自己带到距离梦想更近的地方。 日本大药企如何崛起？答案是“出海”。上世纪90年代末期，在日本国内控制医药价格的情况下，日本整个医药市场规模发展近乎停滞。在这一背景下，以武田制药为代表的日本药企开始走出国门开拓海外市场。经过几十年的财富和经验积累，海外收入成为武田制药收入的主要来源。2020年，武田制药更是一度跻身全球前十大药企。某种程度上来说，日本药企的发展路径，对国内药企们颇具参考意义。因为，不管是从人口背景、文化，还是发展轨迹层面来看，日本与中国的医药市场都有相似之处。当下，在医?？胤岩约澳诰硭匮沽χ?，国内医药市场的天花板不断压低，国内药企开始纷纷寻求出海。不过，目标并不容易实现。出海，不仅需要药企对时机的*把握，更需要“野心”的支撑，二者缺一不可。/ 01/来自日本的参考答案上世纪八十年代，日本不断上升的医疗费用让社会负担持续加重。为此，自1981年开始，日本开始实施两年一次的降价制度。在医?？胤训难沽ο?，整个90年代日本国内医药市场规模增速都在不断下滑，日本整个医药市场规模发展近乎停滞，为了寻求市场增量日本药企纷纷开始寻求出海。从1990年到2020年十年时间，日本药企来自海外的收入占比快速提高，其中武田制药的海外收入从不足10%提高到了近30%，安斯泰来和卫材更是从不足10%提高到了近40%。那么，这些日本的药企们又是如何走出的日本的？答案是，野心与底气。所谓底气，指的是有足够大的资金支持和足够强的管线支撑。在医药行业全面开放之前，日本药企的内部竞争压力很小，大多公司都积攒了大量的现金储备。所以在内卷风暴到来之前，日本头部药企都不缺钱。不缺钱的日本药企，基于研发的战略与执行力，顺利完成从“me too”向“me better”转变的过程，从而站稳脚跟。武田制药，就是所有日本企业中，向“me better”转变最快的。而所谓野心，指的是具备冲出重围的梦想?？梢钥吹?，日本药企的出海形式更为多样，不仅仅是旱涝保收的队外专利授权模式，还包括建立合资公司等。尤其是建立合资公司，更是日本药企出海的常用策略。武田制药出海的*步，便是通过与海外药企建立合资公司。1985年武田制药与雅培在美国联合建立研发中心，各持有50%的股份，这也为武田日后破局出海埋下了伏笔。此后，在TAP的运营下，武田多款药物成功出海美国，这也为武田制药攒下巨大的财富。在通过合资公司积攒了丰富的财富积累和经验积累后，武田制药开始只身一人奔赴全球化。1998年武田制药开始在美国建立自己的独立子公司进行药物销售。同时，武田制药开始通过不断并购海外优质药企，拓宽自身管线。凭借自营加并购两种模式双轮驱动，武田制药逐渐成为集研发、生产、销售一体的跨国大药企。2020年，武田成功跻身全球药企前十，这也是亚洲药企的*成绩。除了武田之外，安斯泰来、盐野义等药企都曾通过与大药企创办合资药企来实现出海。相比于直接将海外权益卖出，这种方式虽然早期投入更大也更为艰难，但也能帮助国内药企完成经验积累。/ 02/逐渐成熟的时机对于国内传统药企来说，出海的时机无疑也愈加成熟。基于过去在仿制药业务积累的财富，国内传统药企的家底厚实。截止今年6月末，翰森制药账上现金及金融资产共计235.09亿元；恒瑞医药拥有现金及金融资产161.38亿元。这样的资金储备，足以支撑国内大药企们的国际化脚步。这可以参考百济神州的例子。百济神州的泽布替尼，在一开始就高举高打，截至2023年6月底，总研发投入“不过”60亿元。对于传统大药企来说，这一数字并非天方夜谭。并且，泽布替尼也能快速给予药企回报。在经过多年海外布局后，百济神州核心产品开始不断放量。2023年前三季度，百济神州产品累计销售额8.77亿美元，即将成为*国产10亿美元分子。至于管线，在重视创新的当下，国内传统药企也具备了一定基础。例如，翰森制药对外授权的2款管线，都具有FIC潜力。其中，B7-H3靶点全球进入临床阶段药物共9款，翰森制药的HS-20093处于二期临床，进度全球第二；进入临床阶段的B7-H4 ADC仅4款，HS-20089进度全球*。并且，两款ADC药物都有着极为广阔的想象空间。B7-H3 ADC瞄准的适应症之一，是小细胞肺癌（SCLC），在肺癌中占比达到15%，且存在极大的临床未满足需求。目前针对SCLC的治疗方式有限，以铂类为基础的化疗联合放疗是常用的传统治疗方法。尽管初始化疗有效率较高，但大部分患者易在短时间内复发或耐药，5年生存率不足5%。所以，谁能解决这一临床未满足需求，势必将得到丰厚回报。从已公布临床数据来看，B7-H3 ADC具有脱颖而出的可能。在2023年ASCO大会上，翰森制药公布HS-20093的一期临床数据显示，在既往伊立替康治疗失败的小细胞肺癌受试者中HS-20093仍然显示出抗肿瘤疗效，ORR为63.6%，mPFS为4.7个月，3个月PFS率达72.7%。在后线治疗群体中的ORR超过60%的有效率，这在过往研究中并不多见?：廖抟晌?，国内传统药企的未来，也会是拥抱全球浪潮。/ 03/传统大药企还缺什么只是，在这一过程中，传统药企或许还要具备更大“野心”。今年以来，海外大药厂加速引进国内分子。在GSK看来，国内之所以是一个很好的分子狩猎场，原因在于，这里虽然有着极大的工程师红利，能够诞生竞争力的分子，但中国公司通常只要国内权利。也正因此，海外大药企就可以通过轻松的协商，拿到海外分子的权益。换句话说，或许大部分国内药企，还没有做好出海的准备。这似乎也在出海交易中，得到了体现。从路径来看，国内传统大药企的出海方式，还是以license out为主。也可以理解，创新药出海知易行难。不同的监管、商业化环境，导致出海对所有中国药企都是一个全新、复杂的考验。相比自主出海，旱涝保收的对外授权模式，无疑更具性价比。一方面，通过license out国内药企可以将药物的研发风险，与海外药企共担。在生物制药寒冬下，这样的尽早落袋为安总归是更为稳妥的做法。另一方面，海外跨国大药企通常都有丰富的市场经验和销售网络，国内药企可以借助这些合作伙伴的本地化资源和渠道优势，快速适应海外市场的法规要求和市场需求。这样的合作能够很大程度让国内药企规避了在陌生市场“水土不服”的风险。只是，有得必有失。有潜力成为爆款的药物，可遇而不可求，以license out交易的方式出海，或许也就意味着丧失了一次*的出海练兵机会。对于部分药企来说，在下一次license out交易到来之时，或许可以更谨慎的思考，自己想要的是一个何种的未来，而这笔交易又是否能将自己带到距离梦想更近的地方。 【本文由投资界合作伙伴微信公众号：氨基观察授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】投资界处理。2023年最后一周，「线下拼多多」打响淘汰赛