土地增值税相关问题解答

正文 胰岛素之「死」 放眼未来，胰岛素将从“创新药”逻辑，逐渐切换为“仿制药”逻辑，虽然其依然是降糖药物不可或缺的一部分，但技术含金量则在持续降低。尤其是失去赚钱效应后，关于胰岛素的技术研发或将难以再更进一步。 曾几何时，降糖药物是胰岛素的天下。在2018年全球销售额TOP 100的头部药物中，共有15款降糖药物入围，而其中8款为胰岛素类药物。按销售额计算，当年胰岛素药物占全球头部降糖药物的49.5%。然而，随着GLP-1、SGLTE2、DPP-4等新式降糖药物的逐渐崛起，胰岛素药物在全球头部降糖药物的比重不断降低，至2022年已经仅为16.7%。图：全球头部降糖药物格局，来源：锦缎研究院究竟是何原因导致了百年胰岛素的衰落？其背后又存在哪些启示？这两个问题将是本篇报告所谈论的重点。01 当降糖不再是*目标胰岛素是人类历史上最伟大的医学发现之一。在探明胰岛素之前，人类对于糖尿病几乎没有办法，甚至弄不明白它的发病原理。直至1910年，英国科学家沙弗提出糖尿病人是由于缺乏胰腺在正常状态下分泌的一种物质所导致，这才揭开了胰岛素的神秘面纱。1921年，加拿大生物学家弗雷德里克·班廷与他的学生查尔斯·贝斯在前人理论基础上，向一只狗注射了8毫升的胰腺粗提取物，由此初步证明了胰岛素的有效性。次年，加拿大糖代谢领域的权威麦克劳德与生物化学家科利普找到了一种从胰腺中获得胰岛素的实用方法，并完成了医学史上*糖尿病人的胰岛素疗法临床试验。自此之后，胰岛素便成为人类治疗糖尿病的*药物。这一趋势直到20世纪50年代才被打破。1956年，人类*代非胰岛素降糖药物磺脲类药物走上历史舞台，口服降糖药物的问世使2型糖尿病从纯胰岛素治疗模式中解脱出来；一年之后，另外一款降糖药物二甲双胍也成功上市，由此开启了人类对于降糖药物新模式的摸索。20世纪后期，降糖药物的研发达到高潮。首先是1986年，*个α糖苷酶抑制剂阿卡波糖于瑞士上市，阿卡波糖也曾一度因其独特的机理而在国内获得巨大成功；而后在1998年和1999年，非磺酰脲类产品瑞格列奈与噻唑烷二酮类吡格列酮分别获批上市，至此降糖药物的种类已经增至6款。尽管降糖药物的选择更加多元化，但胰岛素依然是当时最为成熟的品类。进入21世纪后，新式降糖药物集中爆发，目前火爆的GLP-1、DDP-4和SGLT2类药物分别在2005年、2006年和2013年被研发出来，从而让2型糖尿病人的选择愈发丰富。图：市场中主要降糖药分类，来源：中信证券由于糖尿病人很容易出现其他并发症，与只能起到降糖效果的胰岛素相比，兼具减重、降压、降尿酸等功效的新型降糖药无疑更具优势，如GLP-1受体激动剂的减重适应症，SGLT2抑制剂的心衰适应症等。之所以新型降糖药可以成功，正是满足了糖尿病患者降糖之外的需求，使得以一点点蚕食胰岛素的市场份额。02 内卷之下的价格战除新型降糖药异军突起的因素外，胰岛素行业内卷所带来的价格战也是逐渐衰落的重要原因。胰岛素的内卷最早发生于国内。早在2021年的时候，我国就组织了针对胰岛素的专项集采。相关数据显示，集采之前的2020年，我国公立医疗机构终端胰岛素及其类似药销售额约270亿元，诺和诺德、赛诺菲、礼来三家外资企业市场份额合计超70%，国内企业中仅甘李药业市占率勉强突破10%。这种竞争格局下，外企掌握了*话语权，国家出手集采也在意料之中。那一次胰岛素集采中，专项集采数量对应金额约为170亿元，约占2020年胰岛素市场的三分之二，按照集采前价格计算，集采可为国家医保节省约90亿元。最终，胰岛素专项集采中选产品平均降幅高达45%。胰岛素集采过后，市场格局发生剧变，进而加速实现国产替代。虽然短期内对参与企业的经营造成较大影响，但随着“以量补价”效应逐渐显现之后，海外药企因利润空间降低，市场份额逐渐缩减，国产胰岛素企业业绩或将触底反弹。失去胰岛素市场这块大蛋糕后，胰岛素“三巨头”礼来、诺和诺德、赛诺菲只得将更多注意力放到美国市场，但谁也没有想到的是美国也会“集采”。2022年8月，美国国会通过的《通胀削减法案》，要求医疗保险部分覆盖患者的胰岛素自付费用上限为每月35美元，自2023年1月1日起生效。为了保住自身的市场份额，礼来、诺和诺德和赛诺菲相继主动“断崖式”降价。具体来看，礼来的赖脯胰岛素注射液Humalog和二代人胰岛素Humulin均降价70%；诺和诺德不同品种胰岛素降价幅度在65%-75%之间；赛诺菲将其在美国广泛使用的甘精胰岛素注射液Lantus的标价下调78%。如此大幅的降价幅度，惨烈度甚至远超国内市场。一直以来，美国市场都是胰岛素避风港。自1996年以来，美国市场上的胰岛素的价格上涨超过十倍，胰岛素“三巨头”也在这一过程中赚得盆满钵满。而经此一役后，各家胰岛素“断崖式”降价，仅美国市场就将蒸发近百亿美元的市场规模。03 遭遇技术瓶颈不少人都将胰岛素“断崖式”降价归结为政策驱动的产业内卷。然而，政策因素外，胰岛素产品本身遭遇技术瓶颈也是核心原因之一。在过去一个世纪的发展中，胰岛素共实现了三次技术迭代，而正是这一次次技术跃迁，造就了胰岛素的百年辉煌。图：胰岛素迭代历史，来源：东兴证券20世纪80年代之前，所有胰岛素制剂均来源于动物，先是猪胰岛素，随后是牛胰岛素。尽管胰岛素治疗有所提升，但动物源性药物的免疫原性却是一个无法规避的问题，同时由于必须从动物提取，因此生产效率低下，被淘汰只是时间问题。不同于*代胰岛素的动物源属性，第二代重组人胰岛素利用基因工程合成，其氨基端序列与人胰岛素成分完全相同。1983年，基因泰克联合礼来推出了*重组DNA人胰岛素；而诺和诺德的第二代胰岛素则在1991年获批上市。尽管解决了免疫原性问题，但这些胰岛素仍是锌制剂，其药代动力学特征比生理胰岛素慢，这仍是一个不*的解决方案。随后多年中，人类再次利用基因工程对技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行了局部修饰，并由此研发出了第三代胰岛素产品——人胰岛素类似物。与第二代胰岛素相比，第三代胰岛素符合生理性胰岛素分泌曲线，能模拟人体分泌胰岛素，让全天空腹血糖更加平稳。根据作用时间，人胰岛素类似物可分为速效(超短效)、长效以及预混。*个速效胰岛素赖脯胰岛素于1996年上市，2000年和2004年，门冬胰岛素与谷赖胰岛素先后问世。几乎在同一时期，专家通过延长六聚体的解离时间，或是单体进入血液后增加与白蛋白的结合，从而缓慢地进行降糖作用，由此研发出长效胰岛素产品。*个每日一次的长效胰岛素甘精胰岛素于2000年获批，地特胰岛素于2005年获批。图：胰岛素产品分类，来源：头豹研究院尽管经历两次迭代后，第三代胰岛素产品已经能够基本解决糖尿病人的实际需求，但业界还是为了更长效的降糖时效而努力。2012年上市的德谷胰岛素为第四代胰岛素，是一款超长效人胰岛素类似物，降糖持续时间超过42小时。历数四代胰岛素产品，从短效到超长效，它已经*解决了人类降糖需求，这也导致各巨头均将迭代方向延伸至提供患者依从性上，然而结果却并不美好。吸入式胰岛素曾被认为是取代胰岛素注射的主要研发方向。全球*款吸入式胰岛素产品Exubera于2006年获FDA批准上市，但该产品的生物利用度仅相当于注射胰岛素的10%，吸入剂量和效率难以精准控制，并有导致肺癌的风险报告。最终其销量远不及预期，上市仅一年便终止销售。而另一款由Mannkind研发的Afrezza仍在艰难地推广?？诜┦且鹊核匮蟹⒌某て谧非?，自从胰岛素问世以来研发人员始终在探索能够实现口服给药的方法。但百年来阻碍口服胰岛素的两大难关仍未被征服：生物利用度较低与药效学个体化差异较大。诺和诺德曾于2012年宣布将投资近40亿美元研发口服胰岛素，但很快就于2016年宣布终止该项目的研究。在如此多的研发无果后，胰岛素无疑陷入“注射困局”。04 告别胰岛素时代美国胰岛素市场遭遇变故之后，恐怕各大药企对胰岛素的研发动力已经所剩无几。诺和诺德2023年半年报中，只有设计为每周用药1次的周制剂胰岛素类似物Icodec的研发管线和在Icodec的基础上开发了胰岛素复方周制剂Icosema（Icodec+司美格鲁肽）的III期临床，除此之外，再无胰岛素相关研发。另一家胰岛素巨头礼来的研发管线中，也仅有一款LY3209590为胰岛素相关产品，这是一款每周一次的基础胰岛素-Fc融合蛋白，由一个工程化的单链胰岛素类似物融合到IgG Fc区域，以达到长效目的，目前正在同步开展5项III期临床。作为全球胰岛素生产企业三巨头之一的赛诺菲，更是在2019年宣布停止糖尿病领域的研发以集中资源发展管线中的优势产品，这无疑是处于阴霾中的胰岛素研发的一个缩影。国内方面，依然还是以填补技术空白为主。通化东宝布局了三代、四代胰岛素的研发项目，包括精蛋白锌重组赖脯胰岛素、德谷胰岛素等；甘李药业布局了四代胰岛素GZR4和新型预混双胰岛素复方制剂GZR101。然而，与胰岛素研发相比，国内胰岛素“双雄”对GLP-1似乎更感兴趣。通化东宝GLP-1相关研发达到6项，甘李药业也在重点推进一款GLP-1周制剂GZR18。不可否认，胰岛素的出现曾经成为人类的救命稻草?？伤孀湃死嘣诮堤橇煊虻牟欢贤鼐?，功能单一的胰岛素药物无疑优势不再，甚至有市场份额进一步降低的风险。放眼未来，胰岛素将从“创新药”逻辑，逐渐切换为“仿制药”逻辑，虽然其依然是降糖药物不可或缺的一部分，但技术含金量则在持续降低。尤其是失去赚钱效应后，关于胰岛素的技术研发或将难以再更进一步。 【本文由投资界合作伙伴锦缎授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】投资界处理。拼多多发个财报，怎么就把马老师给炸出来了？

正文 2023年，超级APP的升与降 比起新巨头过去几年的战略得当，老巨头们的战略和战术仍浮在空中，调整是否得当、执行是否坚决，仍待观察。 多年前，王兴曾在饭否分享过这样一个案例：不列颠空战中，英德双方都大大地高估了他们击落的对方飞机的数量。这些数字在战后被调整到了更加符合实际的水平……最近提出的一份可靠的估计是，英国损失了1547架飞机，纳粹德国则损失了1887架飞机。“看来，高水平对决时，谁也不比谁高明太多，就看谁家底更厚，谁更铁了心。”2023年的互联网战争，大抵与此相似。他们执行着相似的战略：低价、本地生活，以及从交易和内容两头出发，分别抵达彼此的战场。其中战略清晰、执行果决的公司，在这一年收到了市场的正向反馈。这是互联网格局发生质变的一年。新王已立：收入上，字节超过了腾讯，市值上，拼多多一度超过了阿里。持续了多年的AT争霸格局，彻底松动。新巨头们势头依然强劲，他们已然向更深更远处漫溯——离交易更近，出海的足迹更广。短时间内，我们依然看不到它们的天花板。新王固然势头凶猛，旧王根基更深。他们早已意识到危机四伏，频繁调整以应对被不断被缩小的竞争优势。最明显的现象是，曾一度掌握话语权的职业经理人退位，创始人们强势回归。但比起新巨头过去几年的战略得当，老巨头们的战略和战术仍浮在空中，调整是否得当、执行是否坚决，仍待观察。在竞争压力下，一些公司在今年紧急补课。对超级APP来说，任何一条腿的缺失都会成为致命危机，交易平台和内容平台依旧需要继续弥补缺失的一环。交易平台们更坚决地尝试直播形式，比如美团、京东；内容平台们也更坚决地走向交易，比如抖音和小红书。如果说从交易到内容，和从内容到交易，是今年互联网世界的横向坐标轴；那么消费升级和下沉，就是纵向坐标轴了。互联网公司们纷纷派出几路纵队去各个象限寻找增长与机会。处在岁末年初的我们，就正站在这个格局急剧变幻的节点上。012023年，交易平台和内容平台更深地入侵到对方的领土。这之前，他们不是没看到竞争对手的凶猛攻势，但在动作上，总是慢了一步。面对今年更显性的竞争压力，他们不得不变得更加果决。比如美团。美团多年前就尝试过直播业务，但直到今年美团才真正扎进直播领域。1月底，美团在App内测外卖直播频道；4月，美团外卖官方开启首场直播，在直播间里售卖外卖商品券；7月，直播成为美团APP一级入口。美团直播的主要场景是外卖，这在某种程度上可以视作美团对抖音挺进外卖战场的回击。从结果看，美团暂时守住了外卖大本营，一面是美团直播GMV在上涨。据36kr报道，今年10月，美团直播单月GMV突破20亿元。一面是抖音外卖的收缩。据鞭牛士消息，抖音外卖正在收缩，有区域代理商反映，抖音外卖的部分地区不再进行续签洽谈，可能仅保留成都、上海、长沙、深圳、福州五个城市，其它地区均停止招商。市场格局稳定多年的外卖市场一个不确定因素是，饿了么的资本走向。上周，有媒体报道称，阿里集团CEO吴泳铭已经做出了一系列资本规划，饿了么或将有新的资本动作。而抖音与饿了么素来交往甚密，显然是饿了么的潜在买家。当然，外卖行业利润仅占本地生活市场的一小部分。美团补课直播的同时，抖音再度挺进美团的腹地——酒旅，从电商、到餐饮团购到酒旅团购，抖音早已在交易场处处落子。2023年，紧急补上直播课的还有京东。双11前夕，京东直播曾宣布邀请罗永浩、瑜大公子、金星等10大行业超头主播与明星主播，但这种常规式直播活动显然不能激起太多水花。双11期间，京东抓住了另一个靶子：李佳琦。京东采销隔空喊话李佳琦后，在京东搭了一个直播间，主题就定为“价格低过李佳琦，现货5折起”，瞄准话题人物、主打低价，确实给京东同时带来了话题性和销量。但问题是这个直播间和许多蹭着国货舆论热潮起来的品牌直播间相同，热闹散去，直播间的声量也会下降。在走向内容的道路上，京东还需要推出自己的品牌符号。交易平台不断为自己增加内容属性的同时，内容平台们离交易也越来越近，如上文所述，抖音继续向交易端进攻，在电商的服饰、美妆等领域抢夺存量市场，在本地生活市场与美团全面开战，继续向本地生活腹地酒旅进攻。抖音之外，持续走向交易的还有视频号和小红书。3月初，小红书进行组织架构调整，将直播从二级部门的一个业务组上调为独立部门，统一管理直播内容和直播电商等板块。此后，小红书直播电商生态中长出了董洁和章小蕙两个标杆案例。视频号直播带货的动作幅度，同样要比往年要打。据《晚点LatePost》近日报道，视频号电商今年的GMV约为1000亿元。同样尝试了直播带货的还有B站。今年3月初的2022财年电话会议上，B站COO李旎表示，接下来，B站将整合视频与直播带货体系。不过与视频号、小红书相比，B站的直播带货实践尚不成体系。内容平台和交易平台相对而行，并不令人意外。超级APP不能有软肋，任何一条腿的缺失都会成为致命软肋。内容平台若不及时走向交易，就打不开商业天花板；交易平台若不及时填补内容缺口，也会面临流量衰竭的局面。02内容平台和交易平台的流动，是横，而今年互联网世界的纵向看点则是消费升级与消费降级之争。品牌消费、即时零售领域的战争是消费升级的代表。过去两年，互联网大厂们一直在即时零售战场鏖战，今年的战争依旧是此前的延续。6月，淘宝打通饿了么、淘宝、天猫超市和淘鲜达等多个业务，在全国16城上线“小时达”服务；8月，京东在首页为“小时达”设立独立Tab，并设置了“小时达”专区。10月，抖音升级了其电商旗下小时达业务的权重，此前，小时达入口之前位于抖音超市界面内，改版后，用户在抖音搜索“小时达”，可直接进入小时达界面。据Tech星球报道，包括“小时达”在内的抖音即时零售，已被视为抖音电商的核心项目。同时，抖音正在搭建配送产品能力，包含骑手作业平台、商站作业平台、物流基础能力、派单策略等相关?？?。本月初，美团买菜更名“小象超市”，这意味着美团的野心不止在生鲜领域，而向更大的即时零售市场进军。尽管互联网大厂们在即时零售市场的烈度不小，但这场战争主要集中于一二线城市，即时零售固然重要，但市场远没有下沉市场广阔。京东内部就出现过即时零售和下沉市场的路线之争。36氪未来消费曾报道，京喜解散后，时任京东集团CEO的徐雷和京东零售CEO辛利军主张放弃下沉市场，他们更看好京东的下一个增量在同城零售。但刘强东并不认可这个方向，“我还是要下沉市场”，创始人和职业经理人的路线分歧结果已经显现，徐雷、辛利军相继退任，京东押注低价路线。现在看，消费降级占了上风，市场给了消费降级的公司更多估值。竞争压力面前，阿里、京东无不跟进低价策略。今年，两位创始人高调回归，更早之前，马云提出“三个回归”,回归淘宝，回归互联网，回归用户；刘强东则明确提出了“低价是1，其他是 0”。不过字母榜此前曾指出，从京东用海氏烤箱与李佳琦宣战，淘宝走低价好货的路线看，两个平台的低价还是建立在品牌商品之上的，但品牌与低价存在天然悖论，低价路线的空间恰是在白牌。收编更多白牌才能让京东、阿里获得拼多多式的增长。03交易与内容的融合程度，低价路线的执行力度，正决定了今年互联网大厂们的座次排序。在中国互联网的“字母榜”中，原本BAT并称，百度掉队后，格局演变为AT争霸，随着移动互联网红利的展开，字节、美团和滴滴三小巨头获得了属于自己的缩写字母，随着时间推移，字节已将美团和滴滴远远抛下。据外媒报道，字节跳动2023年销售额达到1100亿美元，超过腾讯。事实上，字节收入超越腾讯的节点要更早。据The information8月报道，字节跳动去年总收入达到850亿美元，同比增长38%；在中国收入为690亿美元，同比增长25%。而去年，腾讯2022年营收为5545.52亿元，当时已经落后于字节，不过两者差距不大。而在今年，字节进一步拉大了竞争差距，这也意味着，它的霸主地位更为稳固。另一实现座次更替的领域在电商，11月29日晚间，拼多多盘中首次超越阿里巴巴成为美股市值*中概股。不过在GMV上，拼多多仍未追赶上阿里。这也意味着，在内容和电商领域，已经分别形成两足鼎立的局面，进入互联网世界*梯队的公司数量已实现倍数增加。老一代霸主们显然也看到了危机，频繁调整以寻求转机，京东和阿里相继更换了电商业务的一号位，阿里CEO、淘天集团董事长吴泳铭兼任淘天CEO，京东CEO许冉兼任京东零售CEO，而他们背后站着的，显然是两位创始人，马云和刘强东。变革也意味着阿里和京东要推翻原有的利益平衡，要想完成这样一次破釜沉舟的变革，相当于是一次转基因工程，这并不容易。创始人的回归能实现彻底的变革，还是只是他们发展史上一次普通的调整，仍然未知。2023年的几个趋势，依旧是2024年的新看点：其一，内容平台与交易平台的融合程度。这其中将有几场重要的战争，一是本地生活?？梢韵爰?，美团和抖音在本地生活领域的战争依旧会持续，抖音的崛起显然会对美团的市场份额和利润率造成影响，美团如何守城是接下来它依旧需要面对的难题。同样面对这种竞争压力的还有阿里和京东，他们要同时面对来自拼多多的低价战，和抖音对他们份额的侵蚀。至于其他内容平台，尽管小红书和视频号今年在直播带货领域有了一定声量，但其商业基础设施仍需完善，他们的模式能否持续并带来更高的成交额有待于观察。其二，电商领域的低价之战。阿里和京东对低价发起的冲击已接近一年，显然，他们的路径还不够有效。其三，新巨头的增长。挺进交易一端，打开了抖音的收入天花板；进军海外，则打开了拼多多GMV的天花板，2024年，他们的增长能否持续，能增长多少，是否能在更多维度完成对老霸主的超越，就是明年的新看点。 【本文由投资界合作伙伴微信公众号：字母榜授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】投资界处理。Sam Altman的AB面：硅谷之王如何练成