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正文 胰岛素之「死」 放眼未来，胰岛素将从“创新药”逻辑，逐渐切换为“仿制药”逻辑，虽然其依然是降糖药物不可或缺的一部分，但技术含金量则在持续降低。尤其是失去赚钱效应后，关于胰岛素的技术研发或将难以再更进一步。 曾几何时，降糖药物是胰岛素的天下。在2018年全球销售额TOP 100的头部药物中，共有15款降糖药物入围，而其中8款为胰岛素类药物。按销售额计算，当年胰岛素药物占全球头部降糖药物的49.5%。然而，随着GLP-1、SGLTE2、DPP-4等新式降糖药物的逐渐崛起，胰岛素药物在全球头部降糖药物的比重不断降低，至2022年已经仅为16.7%。图：全球头部降糖药物格局，来源：锦缎研究院究竟是何原因导致了百年胰岛素的衰落？其背后又存在哪些启示？这两个问题将是本篇报告所谈论的重点。01 当降糖不再是*目标胰岛素是人类历史上最伟大的医学发现之一。在探明胰岛素之前，人类对于糖尿病几乎没有办法，甚至弄不明白它的发病原理。直至1910年，英国科学家沙弗提出糖尿病人是由于缺乏胰腺在正常状态下分泌的一种物质所导致，这才揭开了胰岛素的神秘面纱。1921年，加拿大生物学家弗雷德里克·班廷与他的学生查尔斯·贝斯在前人理论基础上，向一只狗注射了8毫升的胰腺粗提取物，由此初步证明了胰岛素的有效性。次年，加拿大糖代谢领域的权威麦克劳德与生物化学家科利普找到了一种从胰腺中获得胰岛素的实用方法，并完成了医学史上*糖尿病人的胰岛素疗法临床试验。自此之后，胰岛素便成为人类治疗糖尿病的*药物。这一趋势直到20世纪50年代才被打破。1956年，人类*代非胰岛素降糖药物磺脲类药物走上历史舞台，口服降糖药物的问世使2型糖尿病从纯胰岛素治疗模式中解脱出来；一年之后，另外一款降糖药物二甲双胍也成功上市，由此开启了人类对于降糖药物新模式的摸索。20世纪后期，降糖药物的研发达到高潮。首先是1986年，*个α糖苷酶抑制剂阿卡波糖于瑞士上市，阿卡波糖也曾一度因其独特的机理而在国内获得巨大成功；而后在1998年和1999年，非磺酰脲类产品瑞格列奈与噻唑烷二酮类吡格列酮分别获批上市，至此降糖药物的种类已经增至6款。尽管降糖药物的选择更加多元化，但胰岛素依然是当时最为成熟的品类。进入21世纪后，新式降糖药物集中爆发，目前火爆的GLP-1、DDP-4和SGLT2类药物分别在2005年、2006年和2013年被研发出来，从而让2型糖尿病人的选择愈发丰富。图：市场中主要降糖药分类，来源：中信证券由于糖尿病人很容易出现其他并发症，与只能起到降糖效果的胰岛素相比，兼具减重、降压、降尿酸等功效的新型降糖药无疑更具优势，如GLP-1受体激动剂的减重适应症，SGLT2抑制剂的心衰适应症等。之所以新型降糖药可以成功，正是满足了糖尿病患者降糖之外的需求，使得以一点点蚕食胰岛素的市场份额。02 内卷之下的价格战除新型降糖药异军突起的因素外，胰岛素行业内卷所带来的价格战也是逐渐衰落的重要原因。胰岛素的内卷最早发生于国内。早在2021年的时候，我国就组织了针对胰岛素的专项集采。相关数据显示，集采之前的2020年，我国公立医疗机构终端胰岛素及其类似药销售额约270亿元，诺和诺德、赛诺菲、礼来三家外资企业市场份额合计超70%，国内企业中仅甘李药业市占率勉强突破10%。这种竞争格局下，外企掌握了*话语权，国家出手集采也在意料之中。那一次胰岛素集采中，专项集采数量对应金额约为170亿元，约占2020年胰岛素市场的三分之二，按照集采前价格计算，集采可为国家医保节省约90亿元。最终，胰岛素专项集采中选产品平均降幅高达45%。胰岛素集采过后，市场格局发生剧变，进而加速实现国产替代。虽然短期内对参与企业的经营造成较大影响，但随着“以量补价”效应逐渐显现之后，海外药企因利润空间降低，市场份额逐渐缩减，国产胰岛素企业业绩或将触底反弹。失去胰岛素市场这块大蛋糕后，胰岛素“三巨头”礼来、诺和诺德、赛诺菲只得将更多注意力放到美国市场，但谁也没有想到的是美国也会“集采”。2022年8月，美国国会通过的《通胀削减法案》，要求医疗保险部分覆盖患者的胰岛素自付费用上限为每月35美元，自2023年1月1日起生效。为了保住自身的市场份额，礼来、诺和诺德和赛诺菲相继主动“断崖式”降价。具体来看，礼来的赖脯胰岛素注射液Humalog和二代人胰岛素Humulin均降价70%；诺和诺德不同品种胰岛素降价幅度在65%-75%之间；赛诺菲将其在美国广泛使用的甘精胰岛素注射液Lantus的标价下调78%。如此大幅的降价幅度，惨烈度甚至远超国内市场。一直以来，美国市场都是胰岛素避风港。自1996年以来，美国市场上的胰岛素的价格上涨超过十倍，胰岛素“三巨头”也在这一过程中赚得盆满钵满。而经此一役后，各家胰岛素“断崖式”降价，仅美国市场就将蒸发近百亿美元的市场规模。03 遭遇技术瓶颈不少人都将胰岛素“断崖式”降价归结为政策驱动的产业内卷。然而，政策因素外，胰岛素产品本身遭遇技术瓶颈也是核心原因之一。在过去一个世纪的发展中，胰岛素共实现了三次技术迭代，而正是这一次次技术跃迁，造就了胰岛素的百年辉煌。图：胰岛素迭代历史，来源：东兴证券20世纪80年代之前，所有胰岛素制剂均来源于动物，先是猪胰岛素，随后是牛胰岛素。尽管胰岛素治疗有所提升，但动物源性药物的免疫原性却是一个无法规避的问题，同时由于必须从动物提取，因此生产效率低下，被淘汰只是时间问题。不同于*代胰岛素的动物源属性，第二代重组人胰岛素利用基因工程合成，其氨基端序列与人胰岛素成分完全相同。1983年，基因泰克联合礼来推出了*重组DNA人胰岛素；而诺和诺德的第二代胰岛素则在1991年获批上市。尽管解决了免疫原性问题，但这些胰岛素仍是锌制剂，其药代动力学特征比生理胰岛素慢，这仍是一个不*的解决方案。随后多年中，人类再次利用基因工程对技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行了局部修饰，并由此研发出了第三代胰岛素产品——人胰岛素类似物。与第二代胰岛素相比，第三代胰岛素符合生理性胰岛素分泌曲线，能模拟人体分泌胰岛素，让全天空腹血糖更加平稳。根据作用时间，人胰岛素类似物可分为速效(超短效)、长效以及预混。*个速效胰岛素赖脯胰岛素于1996年上市，2000年和2004年，门冬胰岛素与谷赖胰岛素先后问世。几乎在同一时期，专家通过延长六聚体的解离时间，或是单体进入血液后增加与白蛋白的结合，从而缓慢地进行降糖作用，由此研发出长效胰岛素产品。*个每日一次的长效胰岛素甘精胰岛素于2000年获批，地特胰岛素于2005年获批。图：胰岛素产品分类，来源：头豹研究院尽管经历两次迭代后，第三代胰岛素产品已经能够基本解决糖尿病人的实际需求，但业界还是为了更长效的降糖时效而努力。2012年上市的德谷胰岛素为第四代胰岛素，是一款超长效人胰岛素类似物，降糖持续时间超过42小时。历数四代胰岛素产品，从短效到超长效，它已经*解决了人类降糖需求，这也导致各巨头均将迭代方向延伸至提供患者依从性上，然而结果却并不美好。吸入式胰岛素曾被认为是取代胰岛素注射的主要研发方向。全球*款吸入式胰岛素产品Exubera于2006年获FDA批准上市，但该产品的生物利用度仅相当于注射胰岛素的10%，吸入剂量和效率难以精准控制，并有导致肺癌的风险报告。最终其销量远不及预期，上市仅一年便终止销售。而另一款由Mannkind研发的Afrezza仍在艰难地推广?？诜┦且鹊核匮蟹⒌某て谧非?，自从胰岛素问世以来研发人员始终在探索能够实现口服给药的方法。但百年来阻碍口服胰岛素的两大难关仍未被征服：生物利用度较低与药效学个体化差异较大。诺和诺德曾于2012年宣布将投资近40亿美元研发口服胰岛素，但很快就于2016年宣布终止该项目的研究。在如此多的研发无果后，胰岛素无疑陷入“注射困局”。04 告别胰岛素时代美国胰岛素市场遭遇变故之后，恐怕各大药企对胰岛素的研发动力已经所剩无几。诺和诺德2023年半年报中，只有设计为每周用药1次的周制剂胰岛素类似物Icodec的研发管线和在Icodec的基础上开发了胰岛素复方周制剂Icosema（Icodec+司美格鲁肽）的III期临床，除此之外，再无胰岛素相关研发。另一家胰岛素巨头礼来的研发管线中，也仅有一款LY3209590为胰岛素相关产品，这是一款每周一次的基础胰岛素-Fc融合蛋白，由一个工程化的单链胰岛素类似物融合到IgG Fc区域，以达到长效目的，目前正在同步开展5项III期临床。作为全球胰岛素生产企业三巨头之一的赛诺菲，更是在2019年宣布停止糖尿病领域的研发以集中资源发展管线中的优势产品，这无疑是处于阴霾中的胰岛素研发的一个缩影。国内方面，依然还是以填补技术空白为主。通化东宝布局了三代、四代胰岛素的研发项目，包括精蛋白锌重组赖脯胰岛素、德谷胰岛素等；甘李药业布局了四代胰岛素GZR4和新型预混双胰岛素复方制剂GZR101。然而，与胰岛素研发相比，国内胰岛素“双雄”对GLP-1似乎更感兴趣。通化东宝GLP-1相关研发达到6项，甘李药业也在重点推进一款GLP-1周制剂GZR18。不可否认，胰岛素的出现曾经成为人类的救命稻草?？伤孀湃死嘣诮堤橇煊虻牟欢贤鼐?，功能单一的胰岛素药物无疑优势不再，甚至有市场份额进一步降低的风险。放眼未来，胰岛素将从“创新药”逻辑，逐渐切换为“仿制药”逻辑，虽然其依然是降糖药物不可或缺的一部分，但技术含金量则在持续降低。尤其是失去赚钱效应后，关于胰岛素的技术研发或将难以再更进一步。 【本文由投资界合作伙伴锦缎授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】投资界处理。拼多多发个财报，怎么就把马老师给炸出来了？

正文 国产OS，逃出安卓囚笼？ 作为现阶段无法逾越的市场趋势，各家OS的不断进化，也意味着智能手机行业，距离iOS、安卓两强争霸的落幕，又近了一步。 对于国产手机OS而言，“元年”似乎早在数年前便已到来，但2023年才是国产OS真正意义上的爆发之年。今年下半年以来，各国产手机厂商，在OS领域发力，不仅华为、荣耀、OPPO、vivo均已踏入河流，小米MIUI亦如“断舍离”般从底层重构，端出了小米澎湃OS。无疑，OS领域多年的行业境况正在被改写。而在这个手机行业竞争与撕逼激烈而残酷的时代，肩负各玩家种种希冀的OS，亦随之步入中场。手机OS，步入中场事实上，不论是鸿蒙还是MIUI，亦或是魅族Flyme OS，都曾扛起过国产OS的话题担当，并不时通过各类更新掷出石子，在科技领域泛起波澜?？煞垂凼谐”硐?，却一直雷声大雨点小，国产OS似乎从未成为消费市场购机时的优先考虑因素。这背后，既有新兴OS从实验室到卖场的必经蛰伏，但更多是消费市场对于OS的忽视，相较于被边缘化的OS，用户往往更习惯将品牌、硬件配置、价格等因素放在首位。在此之前，尽管国产OS不断更新升级，试图以新颖的功能和界面吸引用户，但它们往往无法突破基于安卓框架的局限性，导致创新不足，难以形成与标准安卓系统的明显差异。而在用户看来，部分OS仅仅是基于安卓框架下的UI、动效的替换与更新，缺乏差异化功能及场景。显然，若只是在成熟的框架下“魔改”，自研操作系统很难真正释放出价值——不仅对用户体验的加成十分有限，甚至还会招致舆论反噬。以MIUI12为例，带着“加法逻辑”的小米，曾一度为其塞入了众多花里胡哨的应用，使其变得格外臃肿——MIUI12发布后，卡顿、BUG等问题频出，小米曾经收买米粉的法宝，亦成为了其高端路上的拖油瓶。为此，小米不得不在MIUI13里强调减法，去除了赘余的功能，以此提升系统流畅度。另一方面，自研OS本身是一个需要不断再投入，才能产生正向循环的领域，除需投入海量资源与成本，亦需反复测试迭代，时间成本难以估量，道阻且艰。这种一眼望不到头的持续资源投入，对任何玩家而言都是重压，叠加自研操作系统所伴随的诸多不确定性因素，纵使部分玩家具备足够的规模体量，亦会因潜在风险而战略性放弃。因此，在此之前，自研OS往往被手机厂商打上了“费力不讨好”的标签，除去不得不挺入战场的华为外，其他玩家对自研操作系统意兴阑珊。然而，从现阶段各手机厂商对OS的热烈追捧中不难看出，时代正在变化——习惯性讲述着“长期主义”的玩家们，正将目光对准了OS这门并不算容易的生意。除却动静不断的华为，今年10月，小米上演了一番新人进旧人出的戏码，征战沙场多年的MIUI，最终让位于小米澎湃OS；今年11月，vivo亦颇为决绝地，在其开发者大会上发布蓝河BlueOS——虽只是针对智能手表等轻量级设备，但蓝河BlueOS同安卓的“切割”，仍需要一丝勇气。无独有偶，OPPO，则借助“ColorOS超算平台”，改写了安卓底层框架；荣耀亦未停止其对于MagicOS的迭代升级，悉心打磨的场景应用接二连三地端出——加码OS，似乎已经成为了玩家们的必由之路。而随着玩家们接连上菜，手机OS的中场战事已然打响。谁来撑起想象空间？OS作为一门苦生意，玩家们从意兴阑珊，到趋之若鹜，这种转变颇为诡谲。如果说，华为端出鸿蒙，是为了对抗大洋彼岸的不确定性，那么在当下这个鸿蒙愈发成熟的时间节点，玩家们纷纷高举OS大旗，背后或许有着攻击性防御的因素——毕竟无论是华为，还是其他手机厂商，均不愿OS这类底层能力受制于人。但手机厂商作为企业，终究需以赚钱为目的，因此并不能平白无故端出OS，而是需要为其嫁接商业模式，亦或是想象空间。而纵观各玩家的OS打法，终端互联似乎成为了共同的路径。借由OS打通终端的打法，最早源于华为，而现阶段，无论是荣耀、小米，还是vivo、OPPO，均已在终端互联层面做足了铺垫——若是OS本身难以带来商业效益，那么以软带硬，借助OS撬动终端硬件需求，不失为一条变现之路。只是，对于OS战役而言，仅仅讲述互联的故事，似乎显得不够有说服力，毕竟OS也好，生态也罢，演化的核心均是给用户带来价值，而行业语境所追捧的技术创新，与消费市场趋势似乎并不匹配。一个简单的例子，虽然微软颇为前沿地，在Windows Phone上展示了诸如集成办公软件等创新功能，但彼时的智能手机消费市场并不需要生产力工具，而是更倾向于娱乐、社交等场景。最终，秉持着“精英思维”的WP，在iOS、安卓、WP“三国杀”中尽吞败局。正当信奉着“互联主义”的玩家们，感叹着OS变现何其艰难之时，涌起的AIGC浪潮，成为了玩家们新的出口——这不仅关乎OS商业化，更关乎手机赛道共同的命运。从技术路线来看，现阶段，诸如ChatGPT、Midjourney等AI应用，模型部署在云端，智能手机、PC等终端只能作为内容呈现的媒介。而这，不仅使大模型的服务成本以及用户使用成本高企，亦面临着用户数据、隐私安全的诘问。相比之下，从硬件、OS层面对智能手机加以改造，引入端侧大模型，则能解决现阶段AIGC应用的大范围普及难题。为此，各路玩家，当下正紧锣密鼓地围绕AI展开布局。自今年8月以来，华为、荣耀、OPPO、vivo、小米均端出了各自的大模型方案，即便是苹果，亦不敢懈怠，紧急筹备着自己的大模型。在将大模型塞入手机的过程中，NPU、APU等硬件层面的升级固然重要，但OS层面的协同同样不容忽视——以vivo为例，其便为OriginOS 4引入了蓝心大模型，并基于此打造了媲美ChatGPT的手机智能助理蓝心小v；而小米澎湃OS中，则被置入了AI子系统，用以采集用户所在环境信息，发力主动智能场景。因此，就现阶段而言，搭乘时代快车、更贴近消费市场实际需求的AI，或许更有机会成为陷入迷惘的手机OS的那枚“银弹”，而未来玩家们如何打出“AI+OS”这张牌，亦将是手机OS中场战事的*看点。终纵观手机赛道的过往，OS成功与否，绝非手机厂商一家之言，而是同应用生态息息相关。塞班的落幕，以及iOS与安卓的崛起，便是其*的诠释。塞班系统，虽曾一度垄断着手机OS，但其对开发者却极为苛刻——不仅平台封闭，API复杂，缺乏有效的应用分发渠道，其严苛且昂贵的签名证书系统，更是对许多独立和小型开发者构成了巨大阻碍。因此，当更开放、更易于开发iOS与安卓涌现，塞班系统的开发者迅速流失，其应用生态亦开始萎缩，恶性循环，最终使塞班被诺基亚以及市场所抛弃。而作为塞班接任者，Windows Phone同样未能抓住应用生态——主流应用要么缺乏，要么更新迟缓。最终，诺基亚的时代亦随着押注Windows Phone的失败而谢幕。而应用、开发者生态，恰恰是奔赴OS的玩家们的软肋。在此方面，早早入局的鸿蒙，无疑跑在其他玩家的前面，也成为了自建OS的玩家们绕不开的槛。华为在其925秋季全场景新品发布会上，宣布鸿蒙原生应用全面启动，HarmonyOS NEXT开发者预览版将在2024年*季度面向开发者开放。这意味着，鸿蒙即将与安卓完成“切割”。而纵观国内主流应用厂商，有的早已加入，有的则正试图跟上——美团、去哪儿、新浪、小红书、哔哩哔哩、钉钉、支付宝、米哈游等，均已官宣加入鸿蒙生态。不少厂商亦更新了招聘列表，增设了鸿蒙开发工程师岗位。通常而言，只有拿下足够强势的市场占有率，才能具备议价能力，以此标准来看，现阶段玩家们尚且无法在短期之内，摇撼iOS、安卓的地位。但从另一维度来看，应用厂商上车鸿蒙，早已脱离了简单的商业逻辑，而是一次契合时代、宏观语境的“价值投资”。这也意味着，玩家们还需从更多维度“收买”开发者，而国产OS应用能否为开发者带来实际的商业收益，也还需一段验证期?：迷?，OS战事终局尚远，玩家们仍有时间寻找突围的路径。而作为现阶段无法逾越的市场趋势，各家OS的不断进化，也意味着智能手机行业，距离iOS、安卓两强争霸的落幕，又近了一步。 【本文由投资界合作伙伴微信公众号：光子星球授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】投资界处理。字节最新业绩曝光：7860亿