2023税务师准考证打印入口什么时候开放？11月13日10:00

正文 ?错过了3万亿的苹果，你还有特斯拉 中国人喜欢说江山代有才人出，一代更胜一代。这点也很适合大洋彼岸的硅谷。 乔布斯去世已经足足12年。在这十二年里，苹果的成长为全球*、盈利最多的智能手机生产商。时至今日，苹果的市值早已翻超10倍，突破到了3万亿美元，登顶全球*。这是苹果*的时代。但同时，苹果的颠覆式创新越来越少，到现在几乎不复存在，乔布斯在世时推进的创新项目，也基本都没了音信。近几年修修补补的挤牙膏式创新，也让消费者对苹果的热情与期待，逐渐减弱。全球关注的元宇宙，如火如荼的智能汽车，以及最近热火朝天的生成式AI，每一个浪潮都有众多科技巨头参与其中，却没有看到苹果的实质性动作。到现在，每逢苹果新品发布次日，消费者到体验店排长龙的现象已经很少了，炒新品的黄牛也明显不如以前多了。虽然苹果还在逐渐传出新的市值高度，但它的成长步伐，似乎在逐渐放慢。苹果会成为过去式吗？01 巴菲特的押注一直都回避投资科技股的老巴，2016年开始买入苹果，并且越买越多。截止第三季度末，苹果已经成为他*的重仓股，市值占比超过一半，到达1572.4亿美元?？梢运道习桶寻胩趺冀桓还?，只要苹果公司股价大幅波动，伯克希尔哈撒韦的持仓市值也会跟着大幅波动。今年Q3，巴菲特巨亏127.7亿美元，其实就是苹果股价大跌造成的。为什么必须提2016年这个时间点？因为这是资本市场看待苹果公司投资逻辑的分水点。巴菲特是一个非常特殊的人物，他一辈子都在坚守自己的价值投资理论，从未改变过。所以，被巴菲特看上并买入，就是一个非常有标志性的事件。他不会随便买科技型成长股。所以，2016年的时候，资本市场就发生过一次大讨论，苹果到底还算不算科技成长股。如果算，那巴菲特难道转死性？如果不算，那又如何解释苹果手机的销量确实还在高速增长，利润也不断创出新高？2016年苹果年收入2156.39亿美元，净利润456.87亿美元，市值5000多亿美元；到了2019年，年收入2601.74亿美元，净利润552.56亿美元，市值首次突破一万亿美元。也就是说，苹果三年的营收和净利润只涨2成多，但市值却翻了一倍。如果单从业绩来看，这个增速已经不算科技型的高成长股，反而更像消费股多一点。在买入苹果之前，巴菲特说过一个事情，“当我看到我曾孙女和她的朋友几乎人手一部苹果手机，并且他们离了苹果手机就不行的时候，我就意识到，苹果的客户黏性非常高，而且苹果本身的产品也很有价值。”很明显，巴菲特没有改变，他只是把苹果看成有极高护城河的消费股而已。所以，结论已经很明显，从巴菲特买入苹果开始，苹果就已经不是科技型的高成长股，而是实打实具备高护城河的消费股。02 库克的困境自从乔布斯去世之后，苹果的颠覆式创新戛然而止。乔布斯在世时推进的苹果电视、苹果汽车，到现在都绕无音信，这可能是库克有关?？饪?称得上一个成功的生意人，但肯定不是一个成功的创新者。不过，虽然库克不具备乔布斯那种颠覆式的创新能力，却不妨碍库克把苹果的业绩和股价推上神坛。从2011年到2022年，苹果在库克时代，业绩增长了快4倍，市值则增长了10倍。如果单从做生意和做投资的角度来讲，能够做到这些，夫复何求？管它有没有颠覆式创新，创新在商业上的追求，不就是为了赚钱吗？这话确实没有说错。不过，苹果也因此受到不少质疑。最重要的一点，就是整个公司都躺在乔布斯的功劳簿上。没错，乔布斯的遗产可以让苹果躺赢10年，问题只是，下一个十年，苹果又靠什么？虚拟现实、智能汽化，还是AIGC？在过去十年，库克有无数次机会可以去证明他在创新方面能带领苹果创出新的传奇。但最后，他出了在赚钱一道上做到了乔布斯都无法做到的高度外。这些颠覆性的创新几乎一个没有真正做成。1985年的时候，乔布斯从百事可乐挖来的CEO斯卡利公开倒戈，最终乔布斯被迫离开自己一手创立的苹果公司。此后，苹果公司越发平庸，光芒完全被微软盖过，直到1997年乔布斯回归，才重新焕发了光彩。实际上，斯卡利时代的苹果公司，一直在吃乔布斯留下来的东西，斯卡利或许生意做得不错，但他始终是一个销售，完全和颠覆式创新搭不上边，否则，自己也不至于在1993年被迫离开苹果公司。历史总是惊人的相似，今天的库克，和当年的苹果有点类似。只是不知道，会不会重蹈覆撤，失去颠覆式创新的苹果，又会不会穷得只剩钱？03 硅谷新王在创新方面，硅谷从不缺乏引领创新的人才。乔布斯是2000年后，硅谷最重要的科技创新代表，但随着他的去世，很多苹果的颠覆性创新戛然而止也是事实。现在，已经有后人在努力超越他。比如马斯克，又比如奥特曼。这两人基本主宰了现在的全球科技创新领域。马斯克在电动车、火箭、AI、通信网络等方面都很有建树，相比较而言，奥特曼则集中在AI领域。两者都各有所长，很难说谁更牛一些。不过，作为投资者，可能是幸运的，因为永远有那么多科技成长股的选择。如果你觉得苹果已经不算科技成长股，那特斯拉起码算一个，还有未上市的open AI，以及由此衍生出来的电动车、自动驾驶、生成式人工智能概念公司。现在的特斯拉FSD已经进化到了V12版本，beta（测试）的字眼也被去掉了。虽然马斯克一直吹牛，一直跳票，但毫无疑问，FSD距离商业化越来越近了。最近很好的华为智能驾驶，同样很惊艳。智能化可能迟到，但绝不会不到。还有更多的AI应用，同样也是如此。所以，对于很多人来说，需不需要像巴菲特一样，把半条命交给苹果，答案显然是不需要的。因为现在的选择很多，苹果可能是不错的公司，每年赚的钱还是很多，但在投资的世界里，它已经不属于当初那个充满想象力，拥有无限可能性的公司。想象力一旦缺失，再想拿回来，就真的不容易了。当然了，即使你把半条命交给苹果，他也不会把你怎么样，赚多赚少而已，即使亏了，只要等得起，也会回来的。所幸的是，我们还有别的选择。同样的道理，也适合特斯拉、open AI这类已经足够展现自己创新力的公司。04 结语中国人喜欢说江山代有才人出，一代更胜一代。这点也很适合大洋彼岸的硅谷。从最早的HP创始人比尔休利特与戴维帕卡德，到后来Intel的戈登摩尔，再到乔布斯、盖茨、拉里-佩奇、谢尔盖-布林、扎克伯格，现在则是马斯克、奥特曼。源源不断，生生不息。你可以不相信美国，但你*可以相信它的科技创新，以及由此创造出来的投资机会。 【本文由投资界合作伙伴格隆汇APP授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】投资界处理。游戏之后，字节会「焚书」吗？

正文 肺癌药大时代：重磅药炸裂，剑指50亿 12月5日，强生在投资者日上放出一个重磅炸弹：其核心产品之一的Amivantamab（埃万妥单抗）在肺部疾病组合的销售峰值为50亿美元，在一线的市占率剑指50%。 这是肺癌创新药*的时代。12月5日，强生在投资者日上放出一个重磅炸弹：其核心产品之一的Amivantamab（埃万妥单抗）在肺部疾病组合的销售峰值为50亿美元，在一线的市占率剑指50%。12月6日，核心产品为第三代EGFR抑制剂（EGFR-TKI）的国内Biotech艾力斯大涨7.64%，股价创下上市以来的历史新高，市值高达203亿。在仰望的同时，我们能从中汲取什么？01强生Amivantamab的威力强生的埃万妥单抗是一款靶向EGFR和c-MET的双抗，其不仅能够抑制EGFR和cMet表达以及其下游通路，还可将癌细胞阻碍在G1期并诱导细胞凋亡。强生提前立下肺部组合实现50亿美金的销售预测，底气源于埃万妥单抗在肺癌领域的高歌猛进。肺癌可分为小细胞肺癌（ SCLC）和非小细胞肺癌（ NSCLC），根据全球肺癌的统计数据：非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的85-90%，而小细胞肺癌则占约10-15%的肺癌病例。值得注意的是，EGFR突变在非小细胞肺癌中平均发生率为15-20%，在亚洲地区人群中发生率更高，可达到30-50%；其中，EGFR突变可分为两大类，一种是经典突变（包含19del、21L858R），另一种是非经典突变（主要为EGFR ex20ins突变）。EGFR经典突变常规采用EGFR TKI进行治疗，但不可避免的会发生通路内耐药、其它信号通路代偿性激活等耐药（如三代EGFR TKI耐药后会有7-15%发生c-Met突变）机制，第三代EGFR TKI耐药后治疗药物稀少；另外，非经典突变EGFR ex20ins过去一直缺乏有效治疗药物，同样属于极大的未满足临床需求。埃万妥单抗瞄准了第三代EGFR-TKIs耐药后、EGFR非经典突变治疗领域的巨大空白。在2022年WCLC大会公布的数据显示：埃万妥单抗+拉泽替尼+含铂化疗联合方案，针对EGFR TKI耐药后NSCLC患者ORR高达50%，针对EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，ORR高达100%。在一项铂类化疗经治EGFR ex20ins晚期非小细胞肺癌患者，整体ORR为37%，中位总生存期（OS）达到23个月；二代EGFR TKI和奥希替尼治疗同类患者的临床中，OS均不超过10个月和15个月。针对埃万妥单抗所表现出来的潜力，强生分别通过MARIPOSA-1、MARIPOSA-2、PAPILLON、CHRYSALIS系列临床来分别验证其在EGFR突变初治患者、EGFR ex20ins突变一二线患者的疗效。除肺癌的临床布局外，强生还在全球布局了消化肿瘤、肝癌、乳腺癌、甲状腺癌等适应症的探索，有望进一步扩大埃万妥单抗的销售峰值。02瞄准肺癌那个大癌种虽然肺癌药物研发赛道异常拥挤，但突围而出后回报也非?？晒?。EGFR在多种实体瘤中高表达，尤其在肺癌领域的广泛开发应用，使EGFR为靶点的相关药物领域在过去30年里诞生大量重磅药，如奥希替尼2022年销售峰值高达54.44亿美金。如艾力斯选择做“更好的第三代EGFR-TKI”，其伏美替尼在有效性、安全性较竞品奥希替尼、阿美替尼做出了差异化优势，同时2022年通过性价比战略抢占市场份额，2023年前三季度实现13.5亿收入，同比增长160%，使得艾力斯实现了大幅盈利。有机构预测，伏美替尼国内销售峰值可能将超过40亿人民币。强生EGFR/c-MET双抗作为比奥希替尼、伏美替尼更“新”的一代药物，理应拥有更好的销售前景。从市场规模分析，不考虑EGFR ex20ins突变治疗市场，埃万妥单抗仅在三代EGFR-TKI耐药后的市场就有望超过30亿美元，若埃万妥单抗与拉泽替尼一线治疗效果能由于奥希替尼，预测其市场规模将达到50-100亿美元。艾力斯伏美替尼在中国的突围、强生的埃万妥单抗强势崛起，也为投资者寻找下一个重磅品种提供了确定性的思路。1）未满足的临床需求：如HER-2突变的非小细胞肺癌、小细胞肺癌等；2）有效改良：瞄准前线的治疗标准，对其缺陷进行有效改良，做出新一代分子；3）新机制解决问题：利用前沿的药物分子形式对部分靶点“重做”，以追求挑战一线用药和解决耐药问题；03下一个重磅品种出自谁？疑问迎面而来，谁才是下一个肺癌领域潜在重磅炸弹？1、另一个瞄准肺癌的重磅双抗AK-112瞄准肺癌“风头正盛”的两大双抗，除了强生的埃万妥单抗之外，还有康方生物/Summit合作的PD-1/VEGF双抗AK-112?？捣降腁K-112和强生的埃万妥单抗的布局策略是趋同的，一方面挑战一线治疗标准（头对头K药）、在耐药市场做出优异疗效（布局EGFR-TKI耐药后临床），另一方面则是扩围适应症覆盖（CDE公示AK112共登记了13项临床，看起来适应症会比埃万妥单抗覆盖的癌种更多）。同时，AK-112在肺癌的疗效和安全性亦十分惊艳。在由一个3个队列组成的二期试验中，AK-112治疗EGFR-TKI失败的晚期NSCLC患者，ORR达到68.4%，DCR为94.7%。再以AK-112不论PD-L1表达肺癌患者试验横向对比K药vs化疗、罗氏Impower150研究（非头对头，仅供参考），可以看到AK-112在疗效上仅输“阿特珠单抗+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇”四联用药，安全性上完胜对比试验。未来如果AK-112能够在海外头对头K药获得成功，那么将是继埃万妥单抗之后的又一实体瘤双抗重磅炸弹。2、ADC围攻肺癌基于抗体偶联药物（ADC）在肺癌领域展现出极大的潜力，使得大量研发者在原本HER2、TROP-2、c-MET等热门靶点外对新靶点开发有着进行延伸扩围的趋势。不过，在众多热门靶点的ADC中，Trop-2仍然是在肺癌领域最有潜力的靶点之一。尽管先行者阿斯利康/*三共的DS-1062治疗晚期非小细胞肺癌三期并不顺利（安全性问题、未观察到显著获益），这并不阻碍后来者进行攻坚突破。DS-1062的失败大概率归咎于其全人群的选取患者设计，在该管线早期数据中，EGFR突变组病人的疗效反馈数倍于EGFR野生型病人，这一特点也在科伦博泰的Trop-2 ADC管线SKB264中显现（ORR 60% vs ORR 26%）。目前，SKB264已经处于三期临床阶段，同时获得了EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌的突破性疗法认定（BTD）；在最新ASCO公布的数据中，SKB264在TKI耐药的EGFR突变NSCLC亚组（一线化疗失败患者占50%）中，ORR为60%，DCR为100%，中位PFS为11.1个月。试验结果中，最常见的副作用是血液相关毒性，且部分患者血液毒性副作用在输血两个月后消退，未观察到DS-1062类似的间质性肺炎副作用；SKB264有望通过差异化优势，占据一部分市场。3、Protac能否成为后起之秀？EGFR TKI强如奥希替尼，都无法改变耐药的命运，但或许蛋白降解技术可以。蛋白降解技术是通过细胞内部天然的回收系统对相关蛋白质进行降解，独特的降解机制可以有效避免耐药性突变的产生，有望成为下一代EGFR重磅药物。以国内*获批临床的EGFR-PROTAC海思科HSK40118为例，其临床前研究显示：HSK40118在体外对突变型EGFR蛋白具有良好的抑制以及降解活性，对EGFR L858R-T790M双突变、ex19del(或L858R)-T790M-C797S三突变体内移植瘤的生长具有显著的抑制效果，这将表明HSK40118对3代EGFR-TKI诱导的获得性耐药突变患者将产生显著疗效，有望延缓甚至克服由于长期使用EGFR-TKI导致的EGFR耐药突变问题。目前全球有大量EGFR Protac处于阶段，进入临床阶段的仅有海思科的HSK40118，贝达药业引进C4公司的CFT8919处于IND阶段，其余公司均处于临床前阶段。结语：我们会错过很多机会，但其中核心逻辑永不过时。 【本文由投资界合作伙伴微信公众号：瞪羚社授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】投资界处理?：?：未来5年省级政府引导基金规模达1000亿元