长期应付款计提利息会计分录怎么做？

正文 减肥药炸雷风暴酝酿中 海外GLP-1激动剂接二连三的失利，给国内一众跟随研发者的前景附上了一层厚厚的阴霾。 12月18日，明星减肥药Biotech硕迪生物公布了其小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290治疗2型糖尿病和肥胖的IIa期最新数据，在2型糖尿病患者队列和肥胖患者队列中，其HbA1c水平、体重分别出现具有统计学 临床意义的降低和减轻，预计公司将在2024Q2公布完整数据并计划继续开展IIb期试验探索GSBR-1290的疗效和耐受性。受到消息影响，硕迪生物当晚美股股价一度大跌超过54%，最终收跌42.82%，市值目前为15.69亿美元（折合人民币122.33亿）。即便如此，大跌之后的硕迪生物并没有跌破其开盘市值9.15亿美元，在此之前，其IPO发行价为每股15美元，公司上市以来最高价位为每股75美元，涨幅高达400%。硕迪生物为什么备受市场追捧？诺和诺德、默沙东两大MNC均进行过患者用药依从性研究，少于一半的糖尿病患者能坚持使用注射GLP-1一年以上（包括一周一次），能坚持使用两年以上的患者只有约30%。依从性更好的GLP-1口服药成为了众多代谢领域药企的研发目标。硕迪生物站上了风口，其核心管线为两款GLP-1小分子激动剂（口服）：一款是靶向GLP-1R单靶点激动剂GSBR-1290，另一款是GLP1R/GIPR双靶点激动剂，两款药物均瞄准了2型糖尿病和肥胖适应症。01后来者，做不出me-better都是错二型糖尿病、肥胖队列都做出了具备统计学意义的结果，为何硕迪生物股价以大跌收??？核心有两大原因。目前全球GLP-1R激动剂进度最快的是礼来Orforglipron，已经进入临床三期。据礼来Orforglipron二期数据显示：12周后，患者HbA1c降幅在实验组最高为1.77%，减重效果在实验组最高为4.71kg。另外，据礼来发表在NEJM的临床结果显示，Orforglipron在高剂量（45mg）用药36周后，可帮助肥胖者平均减重14.7%，媲美诺和诺德注射司美格鲁肽68周治疗效果。相比之下，硕迪生物的GSBR-1290糖尿病队列第12周时两个剂量组患者HbA1c分别降低1.01%、1.02%，降糖疗效逊于Orforglipron。（礼来Orforglipron在NEJM发布的与安慰剂组体重变化情况图）减重层面，第8周时服用GSBR-1290患者体重出现统计学显著且具有临床意义的下降，降低了4.74%；尽管礼来Orforglipron没有单独公布减重8周数据（8周后经安慰剂调整后体重降低5-6%），但整体而言，GSBR-1290的高剂量组（120mg）疗效并非完全丧失竞争力。安全性方面，GSBR-1290高剂量组（120mg）的12周数据中出现大量的恶心（87%）、呕吐（62%）、腹泻（58%）等不良反应，尽管40%左右患者因不良反应经历过停药或减量，1名糖尿病队列患者因AE退出研究，肥胖队列并无患者退出研究。反观礼来的Orforglipron早期数据，同样有54-78%左右的患者出现恶性呕吐腹泻等不良反应，试验进行到36周有部分患者因不良反应而脱落。整体来说，很难做出GSBR-1290安全性比Orforglipron的判断，目前两者可能安全性方面不相伯仲，得等到更大样本的数据进行判断。硕迪生物的大跌，除了GSBR-1290最新数据没有让市场看到me-better的潜力外，相较于自身Ib期试验数据的“下修”也是重要原因。今年9月，硕迪生物公布GSBR-1290一期数据，高剂量（90mg）组治疗28天相比于安慰剂减重4.9%，同时轻度副作用和中度副作用比例分别为50-66%、33-50%；这一数据让市场看到了“更具安全性、更有剂量爬坡潜力”的口服GLP-1R药物，公司股价在数据公布当天大涨35%。没想到，公司选择以更高剂量“冲刺”后，安全性、降糖效果、减重效果的最新数据并未达到市场的预期。在创新药行业，进度、疗效 安全性缺一不可，进度最快的药物后者投资者可以有更大的容忍区间，那么对于后来者而言如果无法做出优效（尤其是美国这样成熟的医药市?。?，市场表现无疑是走向残忍的。02GLP-1口服激动剂的开发难点GLP-1激动剂这条路并不好走，MNC辉瑞在这个赛道一度全球*，却因为旗下两款GLP-1激动剂Danuglipron、Lotiglipron接连失败而被礼来反超。参考辉瑞两款口服GLP-1失败背后的原因，或许对我们理解小分子GLP-1药物的研发难度有很大的帮助：1）2023年6月，辉瑞停止开发减肥药Lotiglipron的原因为“中期临床研究中服用该药的患者转氨酶升高”，这一现象通常意味着肝细胞和肝功能受损。2）2023年12月，辉瑞宣布Danuglipron不会进入临床三期（针对其后续探索终止），原因是该药物高企的不良反应率，已完成的二期试验中，恶心、呕吐和腹泻的发生率分别达到73%、47%和25%，所有剂型的停药率均超过50%（安慰剂组的停药率为40%）。一直以来，GLP-1作为多肽的口服生物利用度极差对于其制成口服制剂是一个极大的挑战，尽管目前已上市的司美格鲁肽口服版是诺和诺德通过添加辅料促进GLP-1在胃内的吸收，但改进后总体生物利用度仍然未超过1%（这意味着口服版司美的剂量更大，生产成本更高，目前极易断货）。碍于成本劣势，添加辅料改善多肽GLP-1口服生物利用度的使用还是在少数，开发小分子的非肽类的GLP-1受体激动剂成为市场研发的主流，但不可避免的出现了不少的开发问题和难点。比如GLP-1受体激动剂为了达到接近或媲美多肽类GLP-1的效果，需要设计出与GLP-1受体有极高亲和力的化合物；再比如之所以辉瑞的Lotiglipron因转氨酶升高而终止探索，很可能是由于人体内小分子GLP-1药物的代谢主要由肝脏内相关蛋白质活动处理，从而导致肝脏负担增加；另外，我们可以看到辉瑞Danuglipron临床安慰剂组和治疗组停药率相近，这可能是临床试验无法做到双盲（安慰剂组察觉）而导致安慰剂组患者的退出试验，这也可能为GLP-1激动剂的临床试验带来麻烦。03国内跟随者的富贵险中求海外GLP-1激动剂接二连三的失利，给国内一众跟随研发者的前景附上了一层厚厚的阴霾。据Insight数据库统计，截至2023年6月国内已有112款GLP-1类新药进入临床，而过去两年小分子GLP-1药物申报占比不到20%，今年申报临床数量有明显增长，达到37.5%。不过，国内的药企在这条细分赛道上并非没有机会，由于辉瑞的掉队和礼来Orforglipron不算优异的安全性数据，后来者仍然有机会通过优化安全性和疗效来解决进度*者的问题，同时在减重药未尝过甜头的MNC也愿意花大价钱购入相关药物权益。诚益生物以1.85亿美元首付+18.25亿美元里程碑及销售分成的条件将旗下小分子GLP-1 受体激动剂ECC5004授予阿斯利康，便是明证。据介绍，ECC5004采用10mg低剂量就能达到良好的效果，并且具有良好的耐受性、不会在胃中停留太久，有望降低礼来、诺和诺德相关GLP-1药物的恶心呕吐腹泻等副作用发生率。当然，诸如诚益生物这类能够将管线卖给大厂的Biotech仍然是在少数，随着部分*口服GLP-1临床推进，未来数量更多亦可能是竞争格局变换、临床不及预期的消息，仅有少数公司能够脱颖而出。这对于上图中部分国内大厂无可厚非，但对于Biotech来讲无疑是残酷的。结语：硕迪生物口服GLP-1临床数据的不及预期和股价的剧烈反应，不仅让投资者们深刻意识到小分子GLP-1药物研发的困难与凶险，同时也给国内的减重药研发者们敲响了一次警钟。 【本文由投资界合作伙伴微信公众号：瞪羚社授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】投资界处理?？饪艘丫悸抢肴?，下个「苹果掌门人」是谁？

正文 谁在县城喝35元一杯的星巴克？ 去年9月，星巴克提出要在中国加速扩张，到2025年门店开至9000家。上述计划发布后不久，星巴克中国 COO 刘文娟便对外称：“星巴克看重的不仅仅是全国300多个地级市场，也包括了近3000个县域市场。” 平均9小时开出一家的星巴克门店如今都在哪里？答案大概率是县城。四川广安、陕西安康、湖南吉首、江西萍乡……今年一季度，星巴克进入超过10个新城市，都是中国的四五线城市。去年9月，星巴克提出要在中国加速扩张，到2025年门店开至9000家。上述计划发布后不久，星巴克中国 COO 刘文娟便对外称：“星巴克看重的不仅仅是全国300多个地级市场，也包括了近3000个县域市场。”按照星巴克的说法，他们目前已经覆盖了800个县城，完成了目标的近三分之一。以当前下沉节奏算，在规定时间内达成目标不难。浙江省湖州市德清县是一个只有40万人口的四线小县城，今年前三季度人均月收入为5462元。当地的知名景区莫干山，8月底开出了*家星巴克。这家店由知名历史建筑钱万春故居改建而来，坐落于莫干山*的商业街“民国风情街”上。1996年生的小方毕业后就来了星巴克工作，他是德清县本地人，此前曾是杭州市区的星巴克店员。德清县远没有杭州繁华，但对他来说却更加温暖，每天花半个小时通勤，还能吃上父母做的饭菜。像小方这样的年轻人很多，他们随着星巴克的“伙伴回家计划”回到家乡，成为这家美国跨国企业在中国“下沉战略”的一份子。回乡后，小方常常感叹现在这里咖啡茶饮店实在太多。在星巴克进入之前，这条街及景区周边近几年里已开出大大小小50多家咖啡店、十多家茶饮店。就在这家星巴克对面，也有一家同样是老洋房改建、装潢不错的尚山咖啡馆。星巴克是这条街上*一个连锁咖啡品牌。雅致的外观和明亮的灯光吸引了一些人将它作为旅途中的一个“打卡地”。一对母女游玩间隙走进店里，20出头的女儿打扮精致入时，对着店内装潢和咖啡拍照后发了一条小红书——这是过去也会发生在中国一线城市星巴克里的情节?？盗街?，小方在店门口的露天桌子旁休息时，常能感到附近村民的目光。一对中年夫妻牵着孩子走过，指着星巴克店门口的英文logo对儿子说：“这是个国际大牌。”也有一些谈吐不凡的客人。一对来莫干山度假的夫妻发现这里新开了一家星巴克，十分吃惊。进店前，他们还在讨论经济下行期，开高端餐饮门店卖高价商品有多难挣钱。但这家星巴克暂时还未直面来自大环境的寒意。近期长三角地区阴雨连绵，小方觉得这一定程度影响了店里的生意，但是非周末和节假日的上午，开门1小时左右，不包含外带店里也做了40多单生意。星巴克依然是整条街上生意*的咖啡店。为了获得最集中的“县城”客流，星巴克的选址策略是寻找“城市之眼”，即整个城市最繁华的商场或景点。莫干山身处长三角腹地，连接上海、杭州，全年客流量超过200万人，是不可多得的黄金之选。莫干山国际旅游度假区发展有限公司曾透露，这家店占地面积273平方米，总投资达到220万元。但与很多看重星巴克品牌、期待它成为客流拉动机的商场一样，这家星巴克得到了一定年限的免租服务，这减轻了它的盈利压力。按照目前的情形，小方估摸莫干山这家店不到半年就能回本。亚运会刚刚过去，作为分会场的德清县也每晚灯火通明，小方预估这里会吸引到更大的客流，星巴克的生意也会变得更好。作为一个全球品牌，其在欧美早就“应开尽开”，选址逻辑后来也被国内沿袭：要么是大城市和富裕的镇上，要么是公路站点和景点。纽约曼哈顿几乎每一处都是星巴克：几百个门店，每6平方英里就有一间。从波士顿到费城的路上，则不到十英里就有一间。在英国，茶是几个世纪以来的选择，但星巴克地位牢固，总共有上千家店，80%集中在人口密集、经济发达的英格兰城镇。星巴克在经济欠发达的地区和国家则鲜有布局，撒哈拉以南的49个非洲国家几乎都没有。在“更发达”的location开店的习惯，使得星巴克门店的“城市图谱”成为城市实力的重要参考——引入星巴克也被许多国家的当地政府列入需要努力的目标。对于星巴克来说，这套打法也轻车熟路。但现在，如何在中国广袤而复杂的“下沉”市场做生意，星巴克则需要从头学习。在中国县城，咖啡馆某种意义上仍是对悠闲、惬意、具有现代感的生活的想象，人们在味道上暂时还不习惯咖啡的苦，但内心已在向更精致的生活靠拢。在县城有一定消费力的年轻女性眼里，星巴克约等于一家高端杂货店。而在中青年男性眼中，这是一家高档社交场所。星巴克的进入往往表明当地的经济在往上走。无论居民还是商场，都会有种自豪感。不过，当新鲜感消退，面对价格便宜且打法凶猛的竞争对手，一杯咖啡35元的星巴克还能在县城得到青睐吗？各大连锁咖啡品牌下沉情况，制图: 36氛，数据来源: 窄门餐眼一种担忧是星巴克还是“太贵”了。对此星巴克并非无动于衷，虽然从未直接降价，但是和美团、大众点评共同补贴后，通过“买一赠一”或者“7折券”，一杯35元的拿铁折后大概27元。这个价格带仍然与小县城的日常消费水平相去甚远。在去年刚开出一家星巴克的三线城市安徽亳州，一碗特色牛肉粉丝汤在15元左右，本土奶茶的价格带也不超过15元。相比于一二线城市，县城年轻人也更“喜甜”，在拿铁、摩卡这类偏甜产品投入相对较少的星巴克自然很难在当地消费者心中形成强烈的心智。在那家亳州星巴克，一个工作日下午进店的20多位客人中，只有一位年轻女性购买美式，她是在附近CBD上班的白领。而亲民的价格、更适应本地消费口味的产品，恰恰都是星巴克的本土对手们的强项所在。星巴克信奉的品牌、体验，对于咖啡文化的坚守，能打败它们吗？自1999年进入中国以来，星巴克度过了几乎没有对手的20年。如今，它的“小城之战”才刚刚开始。（文中小方、许来为化名） 【本文由投资界合作伙伴36氪授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】投资界处理。1毛钱的奥特曼卡，赚走小学生家长30亿